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医药医学类
类过敏反应
疫学中,将抗原(或半抗原)再次进入致敏的机体与其特异性抗体相结合而激发的不良反应,称为过敏反应。
(即Ⅰ型变态反应)。然而,临床所使用的许多药物既不是抗原也不是半抗原,当其与机体第1次接触及发生反应,临床表现于过敏反应相似,称此为类过敏反应(anaphylactoid reactions)。
临床上类过敏反应并不少见,并且有增多趋势。其原因有:①临床应用的新药不断增多;②临床中用药复杂化;③反复给予同一药物或快速给药;④不适当的药物混合;⑤输液(血)用具的重复使用等,虽然经及时治疗大多数并无不良后果,但严重反应仍可致命,死亡率约6%。
【发病机制】
类过敏反应是非免疫反应,不需预先接触抗原物质,也无抗体参与。其机制有以下三种:
药理性组胺释放:许多药物,如局麻药、静脉麻醉药、麻醉性镇痛药、肌肉松弛药、可待因、鱼精蛋白、放射性造影剂、右旋糖酐以及两性霉素B等,都可直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞而释放组胺。其释放量与药物剂量和注射速度有关,使用小量或缓慢给药可减少组按释放量。
组胺是类过敏反应的主要介质,其他介质还有缓慢反应物质、嗜酸细胞趋化因子、5-羟色胺以及缓激肽等,病理作用与其血浓度有关。组胺≤1ng/ml时,并不引起症状。1—2ng/ml时仅有皮肤反应,6ng/ml发生全身反应,100ng/ml以上则发生严重反应。组胺对心、肺、血管及消化道的作用见表1-13。
表1-13组胺对心、肺、血管及胃肠的作用
部 位 效 应 组胺(H)受体
周围血管 初期血管扩张
持续血管扩张
血管通透性增加 H1和H2
H2
H1
心脏 正性变力行作用
正性变时性作用(心房)
冠状血管收缩
冠状血管扩张 H2
H2(某些H1)
H1
H2
肺 支气管痉挛
肺血管收缩
粘膜分泌增加 H1
H1
H2
胃肠 平滑肌痉挛
粘膜分泌增加 H1
H2
旁路途径补体激活:血浆补体主要有9种(C1~C9),可由传统和旁路途径激活而释放过敏霉素,后者使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放血管活性物质(组按占优势)。传统途径激活的连锁反应如下:C1→C4→C2→C3→C5→C6→C7→C8→C9。
旁路途径补体激活时则越过C1、C4,直接激活C3,并导致以下各步反应。免疫反应可由此途径激活。局麻药、鱼精蛋白、慢性炎症或脓性毒病患者发生的类过敏反应,均由旁路途径激活补体。
聚集作用:不适当的给药(速度太快或药物混合)使蛋白质与循环中某些免疫球蛋白(IgM或IgG)发生聚集。轻者在注射局部出现水泡和沿静脉走行的皮肤变红,也可发生胸、腹及蔓延全身的荨麻疹。如果这中聚集物被带入肺内,可发生支气管痉挛或休克。右旋糖酐导致的类过敏反应,主要是此种机制。
区别过敏反应和类过敏反应十分重要。如为前者,当再次接触致敏物质时反应增强,病人可致命;后者则不然,再次接触时反应不一定增强,甚至可无反应。
【临床表现】
表皮反应:组胺使皮肤血管扩张即出现红斑,给予碱毒箭、琥珀胆碱、阿曲库铵、硫喷妥钠或安泰酮后最易发生。通常为表皮组胺释放而无全身反应,但严重反应时几乎全身都有弥漫性红斑。
除红斑外,血浆由毛细血管渗出可发生大片荨麻疹和水肿(眼睑最常见)。
心血管症状:低血压是另一常见症状,系因毛细血管扩张、血浆外渗及血容量锐减所致。皮下水肿层厚达1mm时,循环血量约丢失1.5L。若水肿层比此更厚,则15min内即可发生低血压和循环衰竭,甚至心跳停止。虽然组胺兴奋H2受体可使心肌收缩力增强和心率增加,但在低血压时一定伴有心动过速。
支气管痉挛:组胺兴奋H1受体而致支气管痉挛,可单独发生或伴随其他症状出现。严重支气管痉挛伴有低血压时,可造成脑缺血而死亡。如声门发生水肿,则出现咳嗽、呼吸困难和喉痉挛。
胃肠紊乱:大量组胺作用于胃肠道,可引起恶心、呕吐和腹痛,约半数以上病人者有此种表现。
上述症状可予给药即刻发生,也可延长至几小时以后出现。症状的多少和程度取决于反应的范围及其严重程度,轻者只有表皮反应,重则发生休克甚至心跳停止。Rjgn和Messmer将此种反应按程度轻重分为四级(表1-14)。
表1-14过敏与类过敏反应程度的分级
分级 皮肤 胃肠 呼吸 心血管
Ⅰ 荨麻疹红斑 — — —
Ⅱ 荨麻疹红斑 恶心 呼吸困难 心动过速(↑20次/min)
低血压(收缩压降20mmHg)
Ⅲ 荨麻疹红斑 呕吐,大便失禁 支气管痉挛 休克
Ⅳ 荨麻疹红斑 呕吐,大便失禁 呼吸停止 心跳停止
【引起类过敏反应的药物】
静脉麻醉药:常用的静脉麻醉药都有直接释放组胺的作用,其中硫喷妥钠的组胺释放率为90%,静注后常致皮肤潮红(尤其上半身),不过为时暂短而无害。严重反应的发生率虽不高(1:3000),但有增加趋势。
戊炔巴比妥的组胺释放率为75%,严重类过敏反应发生率为1:7000。氯胺酮释放作用可引起丘疹和支气管痉挛。依托米酯(Etiomidate)的组胺释放作用较小,不良反应发生率1:2216。如与氯胺酮合用,有些病人可发生皮肤与胃肠反应。普尔安的组胺释放率在25%以上,不良反应为1:540~700,严重者可致死。安泰酮组胺释放率介于20%—50%,不良反应1:1000,据认为与其溶媒(海狸香油)有关。安定难于溶于水,助深剂为丙二醇,组胺释放率为50%。因该制剂有刺激性,国外于1977年将其溶于海狸香油中,其类过敏反应发生率1:1000。异丙酚也难溶于水,海狸香油制剂也引起红斑、眼睑水肿、低血压和支气管痉挛。1983年改用乳剂后反应减少,但也有不良反应的报告。
麻醉性镇痛药:吗啡引起红斑和荨麻疹已为人熟知,其组胺释放率可高达100%。以致引起平均动脉压下降。哌替啶、芬太尼(释放率20%—25%)和阿芬太尼(10%)均有组胺释放作用,可引起红斑、恶心、支气管痉挛或休克。
肌肉松弛药:太多数肌肉松弛药服可直接释放组胺,释放量与药物剂量、注射速度和病人的特应性(Atopy)有关。右旋筒箭毒碱、琥珀胆碱的组胺释放率分别为70%和40%。
血浆代用品:血浆蛋白和人工胶体(右旋糖酐、明胶和羟乙基淀粉等)都可诱发类过敏反应。血浆蛋白输注过快,可致皮肤潮红、头胀、胸部紧缩感以及低血压,严重反应发生率为0.003%。人工胶体的发生率在0.1%—1.0%之间,其中右旋糖酐的反应最多,有的仅注1ml即发生反应。严重反应常见于老年、慢性炎症(骨髓炎、胆石症、风湿热、尿路感染及肠炎)病人,以及有个人和家庭变态反应史者。
鱼精蛋白:注射鱼精蛋白可引起心肌抑制、全身血管阴力下降、低血压、心脏传导障碍和支气管痉挛。对此药有接触史,对鱼类或海味品有变态反应史以及行输精管结扎或切除(1年后)者,可发生过敏反应。类过敏反应可有其组胺释放和旁路补体激活引起,有时只有低血压和肺血和收缩而无红斑、荨麻疹和支气管痉挛。
血管造影剂:随着心血管手术的增多以及CT扫描技术的广泛开展,血管造影剂应用逐年增多。其不良反应发生率为1:1000—1400,有造影剂反应史和其他变态反应史者可增值3—6倍。老年人较青年人更易发生,有胶原血管病或对青霉素有过敏史者也增加危险性,常困休克和喉水肿而致死。
产生白三稀的药物:所谓缓慢反应物质即白三稀类,它也是过敏与类过敏反应的重要介质。产生白三稀的药物有非固醇类抗炎药、消炎痛、乙酰水杨酸、朴湿痛、苏灵大和甲苯酰吡呼乙酸等。
必须指出,引起类过敏反应的药物不止这些。实际上经静脉给予的每种物质几乎都有可能发生,包括氢化可的松和泼尼松。
【诊断】
类过敏反应发生时,可根据临床表现作出初步诊断。然而,仅凭一种症状作为诊断依据极不可靠。因类过敏反应的所有症状都不具有特异性,尤其低血压和支气管痉挛更是屡见不鲜。据Flsher等观察的214例类过敏反应中,仅10粒(<5%=由单一症状。因此,当发现可疑症状时,首先应该鉴别是否为其他原因时,则类过敏反应,还需进一步实验检查。在反应当时常用的检验有以下四种:
血蛋白与血细胞比容测定:其值升高表明有血浓缩。过敏反应和类过敏反应均有血浓缩,但并不是所有病人都发生,尤其大量输液已使血液稀释。
血浆IgE测定:如水平升高则表明IgE参与,这是过敏反应的证据。但此法复杂,且可因血浆丢失和输液(不含IgE)而稀释,故不够准确。
测定补体C3和C4:类过敏反应时只激活C3,若C3和C4全部激活则是免疫反应。须注意,补体激活只证明反应者约30%也有补体激活。
血浆组胺测定:其值增高表明有过敏反应或类过敏反应发生,并与反应的严重程度相一致。但有时虽发生致死性反应,组胺水平并不升高(尤其右旋糖酐反应)。
白细胞计数:是一种简便而有意义的方法,在过敏反应中其总数减少,嗜碱细胞往往消失。
在反应后24h内,可作补体转化、组胺释放和白细胞计数检验,在后期则进行皮内试验、被动转移和肥大细胞脱颗粒试验。后三项中有两项阳性,责任为由IgE参与。皮内试验简单有效,严重反应后存活者有90%能证明致敏药物。如皮内试验阴性,目前尚缺乏能证明致敏药物的方法。须强调指出,只有在严重反应后作皮内试验才意义,用前实验并不能减少反应的发生。白细胞组胺释放试验不涉及免疫系统,有助于诊断类过敏反应,对肌肉松弛药尤其有用。
【预防】
为预防类过敏反应,有人推荐对有过敏或不良反应史、几天内有两次接触同一药物史、70岁以上老年人以及有组胺释放的高为病人,预先给予H1和H2受体阻滞药可阻滞组胺的释放。如将其与肾上腺皮质激素联合应用,可使造影剂的全部反应发生率显著降低。其方案是:造影后再给1次。羟嗪50mg口服,6h1次共3次,最后1次静注(5min以上)。为预防右旋糖酐反应,有人主张先静注半抗原右旋糖酐(20ml),15min后再输注普通右旋糖酐。
用药物预防虽可减少或减轻不良反应。但不能完全杜绝。更实际的方法是,严格掌握用药指征,避免滥用药物。必须应用时,应选用最安全的药物,且应缓慢注射(>10s),且不可随便将药物混合给予。
【治疗】
一旦发生类过敏反应,如能及时而有效的救治,则很少致命。治疗取决于反应的范围及其严重程度,轻度反映短暂而无害,可不治疗,严重反应则须紧急处理。首先应终止给予可疑药物,立即仰卧吸氧并设法维护重要器官功能和防止继发反映。
肾上腺素仍为当前的首先药物,早期给予通过提高细胞内cAMP水平能防止组胺等介质的释放。还能收缩周围血管、增加心肌收缩力、扩张支气管、消除喉头水肿和荨麻疹。对局部反应可皮下注射1:1000肾上腺素0.3—0.5mg,小儿可按0.01mg/kg给予。对开始即处于休克的危重病人,应静脉注射,首次剂量为2—5ug/kg(成人0.1—0.2mg)。因该药半衰期短暂,可反复给予或将其1mg稀释成250ml,以1—4ug/min速度(小儿则以1—1.5ug/min)滴注。
肾上腺素的使用并非绝对危险,过强的a-作用可导致高血压危象,甚至颅内出血。过强的a-作用可增加心肌耗氧量、诱发心律失常、心绞痛甚至心肌梗死。在缺氧和酸中毒时给予,可能诱发室颤。因此先用小量,并在纠正缺氧和酸中毒后给予,以策安全。
肾上腺素皮质激素没有即刻效果,但有免疫抑制和抗炎作用。早期使用可缩短恢复期和防止晚期及延迟反应的发生(氢化可的松200mg竞逐,6h1次)。
低血压:应迅速开放静脉通路输注大量液体以恢复血容量,晶体液化比胶体液更易于获得便于加压输注。也可给予H1受体阻滞药(西米替丁8mg/kg),治疗组胺引起的低血压。但只用此种药物既便达到极量,也不能完全对抗Ⅲ或Ⅳ级的组胺释放,故必须与肾上腺素并用。严重低血压时,还应给予去氧肾上腺素、多巴胺与肾上腺素。
支气管痉挛:H1受体阻滞药与肾上腺素并用还可以治疗支气管痉挛,如不缓解应给予氨茶碱。此药通过抑制磷酸二酯酶提高细胞内cAMP水平而解除支气管痉挛。首量5mg/kg,继之以0.5—1.0mg/(kg-h)连续滴注。顽固性痉挛者,可给予异丙肾上腺素。
喉水肿:喉水肿时亦可用肾上腺素和H1、H2受体阻滞药治疗,并用肾上腺素吸入。有进行性音哑或喘鸣时,应及早行气管造口。
气道分泌物:气道分泌物多时可给予阿托品,此药能减少细胞内单磷酸鸟嘌呤核苷的浓度,抑制进一步脱颗粒反应并能改善和减少粘膜分泌。应用咳必妥和间羟咳必妥,有助于病人咳出分泌物。
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