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抗病毒药物鼻腔给药脑靶向传递系统的研究(二)
抗病毒药物鼻腔给药脑靶向传递系统的研究
鼻腔是头盖骨一部分,上有许多小孔,鼻腔的内皮就像一块筛状的板,神经束通过此小孔,周围充满着脑脊液,因此部分药物滴入鼻腔后能传入脑脊液。研究表明,雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子等通过鼻腔给药,直接进入脑脊液。头孢羟氨苄、氟尿嘧啶、利巴韦林等鼻腔给药后脑脊液中药物的浓度比注射高。因此鼻腔给药可能是一种向脑输送药物的途径。
1.4鼻腔给药的特点
鼻粘膜给药的特点:1、生物利用度高2、起效快3、能避免首关效应4、使用方便,患者依从性好5、特别适合老人及婴幼儿
1.4.1提高肽类药物的生物利用度
肽类药物的分子极高,相对分子质量大,并容易被胃肠道消化酶代谢,故口服给药的生物利用度较低,通常只能注射给药,而人类鼻腔粘膜的表面积约为150cm2 ,粘膜上有很多微细绒毛,大大增大了药物吸收的有效面积,鼻腔的粘膜层很薄,粘膜下存在丰富的血管和淋巴管,药物很容易通过鼻腔粘膜吸收。
1.4.2减少对肠胃道的刺激及避免首关效应
对于胃酸中不稳定的药物或者对胃肠道有刺激性的药物,以及在胃肠道中容易被破坏的药物,极性大而胃肠道难吸收的药物。鼻腔给药是除了静脉给药外的一条可提供选择的给药途径。
1.4.3增加药物向脑内递释
鼻腔是头盖骨的一部分,脑组织中一些神经束河它直接相连,两者之间的屏障膜为嗅粘膜。其屏障作用远远小于血脑屏障,鼻腔给药后,除大部分药物被呼吸道粘膜吸收进入血液循环外,还有小部分药物能够透过鼻粘膜直接进入脑组织。
1.4.4鼻腔粘膜免疫
鼻腔粘膜免疫跟其他部位免疫不同,不仅能够诱导局部粘膜免疫应答,而且也能够诱导系统免疫应答,其免疫效果与皮下注射免疫相近,比口服免疫更有效。
经鼻脑内递药解剖学依据及研究可行性
鼻腔的生理学
人类鼻粘膜表面积大约为150cm2,根据功能及组织结构分为前庭区、呼吸区和嗅觉区,其中嗅觉区大约10cm2,是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。该区粘膜主要由支持细胞构成,其间分布着嗅细胞,嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维,集合成一些神经束后,向上穿行在粘膜下层,交叉成嗅丝,穿过筛孔,与大脑的嗅球相连。鼻腔给药后,药物分子可以通过嗅部粘膜,沿着嗅神经进入大脑和脑髓液,从而绕过血脑屏障进入中枢神经系统(Central nervous system,CNS),发挥治疗作用。另外,十二对脑神经中有3对在鼻腔粘膜有分布,使得药物经鼻吸收后,可通过刺激鼻内神经,反射性调节脑部,从而对脑部疾病起到治疗作用。鼻腔的特殊结构决定了与脑部的密切联系,具有开发经鼻脑靶向给药的显著优势。
药物经鼻腔靶向的优势
从宏观上,大体分为侵袭性的给药方法和非侵袭性的给药方法。侵袭性给药方法包括利用血脑屏障扰乱技术,通过劲动脉输注甘露醇等高渗性物质,或血管活性物质如缓激肽及其类似物RMP-7等,使血脑屏障细胞间隙暂时性增大,提高药物入脑量。有学者利用上述方法使酶的脑内浓度有所提高。近年来,也有研究利用超声等物理手段扰乱血脑屏障,从而提高药物脑内递送。另外,脑内植入、脑室注射等介入性脑内递药技术也属于侵袭性给药方式增加脑内药物浓度。上述方法造价高,安全性差,易造成脑部感染和外科损伤,因此不能普通被采用。非侵袭性给药方法可分为两类,一类是以化学为基础的脑靶向递药系统,如制备脂溶性较高的前体药物和化学药物传递系统,药物主要以被动扩散的方式透过血脑屏障;另一类是以生物学为基础的脑靶向递药系统,药物主要通过受体介导,吸附介导或转运体介导的方式实现跨血脑屏障转运。这两种方法一般需要注射给药,长期应用不仅使用不便,患者的依从性也较差。目前脑靶向研究领域的另一热点就是经鼻给药绕过血脑屏障实现脑内递药。
相对于其他的脑内递药方式,经鼻脑靶向具有显著的优势;以非侵入方式给药,安全性高;增加大分子、极性药物的入脑量,降低其外周的毒副作用;患者可自由用药,用药方便,起效快。由于鼻腔与脑部的天然联系以及各种显著的优势,众多学者认为有必要对此进行深入探索,使其成为药物入脑的一条途径。
影响药物经鼻粘膜吸收入脑的主要因素
药物经鼻给予后,部分进入中枢神经系统,部分进入血液循环,还有一部分被鼻粘膜纤毛清除。影响药物经鼻粘膜吸收入脑的浓度主要取决于药物的理化性质、处方剂型因素、给药方式、生理因素以及种属差异等多种因素。通常,相对分子质量小于1000、脂溶性强、带正电荷的药物分子则易被鼻腔吸收;液体喷雾的生物利用度高于滴鼻剂,粉末制剂、凝胶制剂又比液体制剂的生物利用度高;纤毛的摆动速率以及粘膜部位的状况对药物的吸收影响很大。
经鼻脑内递药制剂的研究
尽管众多文献报道表明药物可经鼻腔直接吸收入脑,但人们也发现直接转运量很低,鼻粘膜的药物吸收量有限。因此鼻腔脑靶向研究的关键问题是怎样能促进药物在鼻粘膜的吸收,从而增加药物在脑内的浓度。是药物达到预期的效果。目前采用较多的方法除了加入吸收促进剂或者结构修饰外,就是通过改变药物的剂型,增加药物在鼻粘膜部位的富集和滞留时间,或者是利用嗅粘膜的生理特点---嗅粘膜上皮细胞存在多种糖基,进行微粒给药系统的修饰,从而增加药物的跨膜转运。
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2022-08-15 11:02:04【
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