软膏剂的制备方法研究

3.1.2.3高效液相色谱法
此方法因其测定结果准确可靠且误差小，有良好的精密度和重现性，是近几年来较常用的药物含量测定方法。刘会前等[8]采用高效液相色谱法测定十四味连黄烧伤软膏中盐酸小檗碱含量，色谱柱为Shim2PackCLC0D柱(150mm-4．6mm，51xm)，流动相为乙腈一磷酸二氢钠溶液，平均回收率为99.42％，RSD为0.60％。表明该方法具有良好的稳定性、重现性。张璇等[9]采用此法对通络祛痛软膏中的次乌头碱含量进行测定，色谱柱为C 柱，流动相为甲醇-水-氯仿-三乙胺，平均回收率为95.87％、RSD为2.62％，为通络祛痛软膏提取工艺的优选提供了一定的依据。其它的药物含量测定还有酸碱滴定法、比色法、气相色谱法等[10,11]。
3.1.2.4气相色谱法
郑剑红等[12]应用气相色谱法测定复方蛇脂软膏中龙脑(冰片)的含量，色谱条件采用玻璃柱6mm×2m，涂覆10％PEG-20M，冰片各峰(异龙脑和龙脑)的理论塔板数都大于180，萘峰理论塔板数大于2000，冰片峰与内标物质峰得到明显分离。还有肤疡宁软膏中冰片的含量测定[13 ]，冰硼软膏中冰片的含量测定用此法效果良好。
3.1.2.5其它方法
如比色法，复方黄连软膏黄连总生物碱含量测定，御疹软膏苦参碱含量测定；重量法，松萝酸软膏中松萝酸含量测定等等。
3.2 检查
中药软膏应根据最新版药典附录要求进行相应的检查，并且应注意软膏的稠度、水值、酸碱度以及稳定性等方面，要严格控制制备和生产过程，以保证软膏剂的质量稳定、疗效可靠。制剂的稳定性检查是非常重要的，尤其油脂性基质的软膏剂易发生酸败，水溶性基质的软膏剂易水油分离，导致分层。软膏剂稳定性的检查尤为重要，包括有性状实验的检查(酸败、异臭、变色分层、涂展性)，鉴别，含量测定，卫生学检查及皮肤刺激性试验，在贮藏期内应符合有关规定。
4中药软膏剂现存问题及解决方案
4.1制剂研究中存在的问题及解决方案
4.1.1原料药物处理
长期以来,中药软膏主要多以原药材粉末用麻油,蜂蜡为基质制成，完全提取有效部位成分的仅占2%左右。因此,对中药软膏中药物处理的研究就成了中药软膏首要解决的问题了。
4.1.1.1有效部位的提取
目前,中药软膏剂的药物提取常用水煎煮(醇沉) 法和油炸法。对含有大量挥发油的药材,为了防止挥发油在水煎煮过程中损失,可先用水蒸馏提取挥发油后,再进行煎煮提取水溶性成分,分别加入油相和水相制备[14]。
4.1.1.2有效成分的提取
理想的药物处理就是直接提取有效成分,这样可保证疗效确切,但目前大多数药物有效成分尚不十分明确,要达到这一步还有距离。
4.1.2中药软膏基质研究
基质，不仅是软膏的赋形剂,且因其占软膏组成的大部分而使软膏具有一定的理化特性[15] ,对软膏剂的质量和发挥疗效都有重要关系。
4.1.2.1油性基质
中药软膏剂长期以来一直以凡士林作为软膏的基质，虽然具有一定的优点，但也存在着一些缺点，如所制得的软膏色泽较深，面部用药影响美观；不易洗除，容易污染衣物；药物的释放力和穿透皮肤的能力较差，使药物不能更好地发挥作用，疗程长等。
针对这些缺点，近几年有人对中药基质的选择与工艺进行了大胆的改进，将软膏的基质凡士林改用乳膏基质，配成油包水型软膏，取得了较好的效果[16]。其成品色泽浅，给人以舒适感，面部用药不影响美观；易于洗除，不污染衣物；药物浓度高，药物释放和穿透性较强，提高了疗效，缩短了疗程1/3～1/2 的时间；易于涂展，使药物更好地与皮肤接触，发挥作用；减少了对皮肤的刺激与过敏反应。
此外，在不更改基质类型的基础上，对于油性基质制备中的工艺也有了改进。由于油性基质熔化后需重新降温才能加药，一次制备过程中，基质的熔化与降温占用了大量时间。为缩短制备时间，有医院依据常用基质熔程反复摸索，发现关键要掌握好以下三点[17]:①搅拌时机：由于搅拌可加速基质熔化，因而部分熔化后的基质单包装倒入配料桶后即应开始不断搅拌。②基质的熔化温度：50～55℃既可使基质完全熔化，也适宜多数药物规定的加入温度，同时避免了熔化后温度过高基质需重新降温的麻烦。③停止搅拌温度：以往常搅拌至因基质冷凝而无法搅拌时才停止，通过观察发现，室温下软膏降温至40℃以下即可停止搅拌。
通过改进以上几个操作步骤，缩短了制备时间，提高了工作效率，保证了药品质量，一次制备过程由以往的8～10h 缩短为3～4h[17]。
4.1.2.2乳剂型基质
乳剂型基质中常出现的不稳定问题是乳析和生霉。为防止乳析现象，基质的选择和配比十分重要。在乳化剂型基质的选择过程中,应根据药物的性质、基质和乳化剂的特点,协调好三者的亲水亲油值(HLB 值) ,才能制出均匀稳定的乳剂软膏来,并防止乳析现象发生。为防止成品生霉，可采取以下措施：基质、器皿要干热灭菌，并根据基质PH 值选用防腐剂。由于防腐剂在油水两相中分配，使得水相中有效抑菌浓度下降，故应增加防腐剂的用量。防腐剂多采用尼泊金乙酯或混合防腐剂[18]。
4.2 质量控制中的问题及解决
中药软膏中由于添加大量赋形剂,增加了其质量控制的难度,质量标准不完善是阻碍中成药走向国际市场的严重问题。目前在这方面研究不少,除了常规的外观、性状、pH 值、粘度、刺激性、过敏性等检测外，一些学者在定性鉴别和定量测定方面也作了大量的工作,使许多中药软膏具有了较为完善的质量控制标准[19]。
4.3 软膏剂装量中的问题及解决
半固体制剂包装的装量规格至今无具体规定。统一规格的包装由于所装品种不同,重量差异很大，造成很多品种均达不到装量要求的现象。而有些品种装量虽然合格,但又大大超过标准要求,使医院经济效益受到影响。
目前大多数医院的半固体制剂包装材料多采用有一定可塑性的聚乙烯塑料制品,而且有些生产厂家为节约成本采用低密度聚乙烯,其在刚性、机械强度和硬度上均低于要求,运输和储藏中极易挤压变形,导致容积发生改变。
医院制剂种类繁多,配制量有限,不可能像生产企业那样配备科学、精确的药品分装生产线,也不可能在包装时逐一对每盒药品进行准确称量。多数医院采用的方法不是按药品重量而是按不同规格包装盒的容积由人工直接分装,使分装准确度大打折扣。未解决这一问题，医院在定做油膏盒时,最好根据不同药物的种类、剂型的比重差异分别定做。药品包装生产厂家应严格按照国家药品监督管理局颁布的《药品包装用材料、容器管理办法》(暂行) 执行；在质地上应使用刚度、强度较大,不易变形的原材料,并按照不同医院要求的标准生产,以确保其容积不发生改变。对不符合要求的产品,医院要坚决拒收。同时医院应和生产厂家共同研制一些小型、多功能、准确度高、使用方便的药品分装机械,以提高分装的效率和精确度[20]。
5展望
随着人们对中药软膏剂的深入研究，目前取得了可喜的成就，比如已研究出部分药物基质的合理类型和配比，制备中乳析的现象基本得到解决；在质量控制方面，对一些指标进行制定，使得软膏剂在质量方面有据可查；但是在取得成果的同时，中药软膏剂仍存在一些未解决的问题：对软膏剂的基质，药物与基质相关性，透皮吸收剂及质量控制等几个方面的研究还需进一步探讨和提高；尤其在选定基质的过程中，切莫忽视酸碱度对药物的影响，在正常情况下，认为亲水性基质的PH值接近皮肤的PH值，这种基质对药物的吸收更好。
虽然中药软膏剂在制作过程中遇到一些问题，但是我们相信中药作为外用药有着广阔的发展前景,首先软膏剂作为经皮给药的一种剂型，不仅可以避免药物在胃肠道中的破坏，减少血药浓度峰谷变化，而且已成为克服药物副作用的有效用药途径之一；其次，在医院皮肤科、外科里广泛应用，并在医院的普通制剂， “内病外治”可能成为中药软膏剂今后研究发展方向之一。
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致谢
本论文是在老师。。。悉心指导下完成的。老师渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，严以律己、宽以待人的崇高风范，朴实无华、平易近人的人格魅力对我影响深远。不仅使我严肃了自己的治学研究态度，还使我明白了许多待人接物与为人处世的道理。本论文从选题到完成，每一步都是在老师的指导下完成的，倾注了老师大量的心血。在此，谨向老师表示崇高的敬意和衷心的感谢！
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软膏剂的制备方法研究(二)