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斑蝥中药抗肿瘤研究进展(二)
在长期研究中发现【3】:斑蝥的提取物斑蝥素,可以通过对肿瘤细胞周期的影响,来抑制癌细胞的增殖与分裂、凋亡,破坏肿瘤细胞周围血管的生成抑制肿瘤细胞的转移和侵袭,以及调节机体免疫系统,减少抗癌药物不良反应、增强药物疗效等作用。
(一)对肿瘤细胞周期的影响
研究探讨肿瘤发病的机制是以细胞周期为基础的。细胞从一次分裂结束开始,到下一次细胞分裂结束的期限叫细胞周期。在分子生物学技术高度发展的今天,人们逐渐认清了恶性肿瘤的“根基”是细胞周期调节失控。原本应脱离细胞周期,该自行凋亡或停止增殖的细胞不断进入了新的细胞周期循环,导致出现了无限制、自主的细胞分裂和增殖。张卫东,赵惠儒【4】等通过对比实验发现:肺癌A549细胞使用斑蝥素后,可引起细胞周期GyM期阻滞, Cyclinb1/p34活性下降与降低了 Cyclinb1的表达有关。同时参与G期调控的p21表达增强,跟 Survivin表达下降有关。另有试验【5】证明:胆管癌使用去甲斑蝥素后,其可以破坏胆管癌RBE细胞Tubulin骨架、抑制α-Tubulin mRNA的表达,导致肿瘤细胞生长受到抑制,将细胞周期阻滞在G2/M期,阻止纺锤体的形成。
不同区域、不同品种的斑蝥对细胞周期的影响也不同。研究者们【6】研究了贵州省罗甸县城区及茂井镇地区的斑蝥。从两地不同品种的斑蝥身上提取斑蝥素,通过对比研究发现:两地斑蝥的结合斑蝥素均能使患体内的肿瘤细胞数量明显减少,出现固缩、体积变小等现象;茂井镇南方大斑蝥和黄黑小斑蝥可使S期细胞比率下降,G2/M期细胞比率明显增加,出现G2/M期阻滞;罗甸城区南方大斑蝥和黄黑小斑蝥可使G0/G1期细胞比率明显增加,S期细胞比率下降。
(二)对肿瘤细胞凋亡的影响
凋亡,本意为大量减少。细胞在特定的条件下,受体内遗传机制的影响自动结束生命,这一特殊过程称之为细胞的凋亡。凋亡与坏死的区别在于,凋亡是一种主动过程,它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等作用,为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。现代医药研究中就运用了细胞的这种特性,使体内癌细胞通过外界的激活和调控的作用,达到自然死亡的目的。临床中采用斑蝥素的衍生物斑蝥酸钠【7】做实验:取指数生长期的人肺癌细胞,以生理盐水作阴性对照,分别加入不同剂量的斑蝥酸钠和羟基喜树碱,每组都设有3个复孔。
人肺癌LAC细胞使用斑蝥酸钠后引起S期细胞明显减少,细胞被阻止于G0/G1期,一部分细胞还发生凋亡,其结果要优于对比的羟基喜树碱试验组。斑蝥酸钠能明显地抑制人肺癌LAC细胞增殖,可能与其能上调p53基因、下调blc-2基因的表达和诱导人肺癌LAC细胞凋亡有关。因为在使用斑蝥酸钠后,人肺癌LAC细胞的p53基因表达上调,而bcl-2基因表达下调。
(三)对肿瘤细胞侵袭转移的影响
临床上常说“癌细胞转移,病情无法控制,疗效不佳”,是因为机体中的肿瘤细胞离开原发生长部位,经过不同途径的转运,到达其他部位器官或组织后继续增殖生长,形成与原发生长部位同样性质的肿瘤,也叫转移瘤。这貌似简单,其实是一个非常复杂的过程。在临床治疗中,最有效的方法就是干扰和控制肿瘤细胞侵袭转移。
一种斑蝥素衍生物与维生素B6合成药物,叫斑蝥酸钠维生素B6,能有效的干扰和控制肿瘤细胞侵袭转移。在实验【8】中,用不同质量浓度的斑蝥酸钠维生素B6作用于人肝癌细胞株SMMC-7721细胞。体外培养1~3天后发现,斑蝥酸钠维生素B6利用剂量和时间依赖性来控制人肝癌细胞株SMMC-7721细胞的体外增殖能力,肝癌细胞侵袭力随其质量浓度的增加而减弱;各实验组对比结果显示,斑蝥酸钠维生素B6能抑制人肝癌细胞的增殖和侵袭力,其作用机制可能与其抑制细胞外调节蛋白激酶的磷酸化有关。
(四)对肿瘤细胞血管生成的影响
肿瘤依靠肿瘤周围的血管进行生长和转移。抗肿瘤药物虽然可以杀死肿瘤细胞,但由于肿瘤细胞的周围血管支持,其残存仍然得以供血而继续生长。同时因为肿瘤血管的异常,到达肿瘤组织内部的药物很少,最终导致疗效不佳,这使得人们不得不重新思考新的抗肿瘤治疗方案。抑制肿瘤血管生成则成为一种全新的靶向治疗策略,对肿瘤细胞有着致命的杀伤性,这将成为治愈肿瘤的新途径。梁枫,王明艳等【9】在人胃癌移植瘤模型研究中,将人胃癌BGC823细胞株种植在裸鼠皮下,使用不同剂量的斑蝥酸钠对移植瘤组织中血管内皮生长因子及肿瘤内微血管密度的影响进行检测。在检测过程中发现,低剂量组和对照组(P〈0.01)内皮生长因子表达积分明显要高于中、高剂量治疗组;而对于肿瘤内微血管密度的影响,几组之间却无明显差异。由此证明斑蝥酸钠能抑制肿瘤血管的形成,可能是通过下调肿瘤细胞分泌的内皮生长因子数量,从而抑制肿瘤细胞生长。临床上,也发现了去甲斑蝥素有抑制胆囊癌血管生成的作用。研究者【10】通过一系列的对比试验发现,注射了不同浓度的去甲斑蝥素试验组在显微镜下可见凋亡、片状坏死肿瘤细胞周围有血管破坏现象。
(五)增强机体免疫力作用
机体生理功能有很多,免疫力就是其中的一种。机体就是靠着免疫力这种功能识别“自我”的,对抗一切进入机体的抗原物质(如病菌等),或自身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等,以维持机体的健康。肿瘤的发生、发展与机体自身及外界环境是分不开的。当免疫功能低下或不健全时,致病因素就会乘虚而入。祖国医学治疗肿瘤的思想是用中药进行免疫调节,以防癌变同时辨证治疗。为此,增强机体自身的免疫力也是与肿瘤作斗争的一种有效手段。斑螯素及其衍生物有调节患体免疫力作用【11】,是指其能增加机体内白细胞的数量,能够激活、提高患者体内的免疫细胞(如:单核巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞等)功能,唤醒机体细胞自身与肿瘤细胞对抗的作用。研究者们还观察了去甲斑蝥素对肝癌细胞H22荷小鼠免疫系统的影响,发现一定量的去甲斑螯素能提高胸腺、脾脏指数,增强T细胞功能,增强NK细胞杀伤活性,对抗肿瘤的生长。
三、斑蝥抗肿瘤的临床研究
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2021-12-20 12:09:11【
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