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纳米技术:白血病靶向药物的未来(二)


图1 批准的试验药物中的纳米粒类型(A) 已批准的可用于临床治疗的纳米颗粒类型 (60) (B) 试验药物中的纳米颗粒类型(60) 12
(一)、基于NP的液体肿瘤治疗策略
目前治疗白血病的方法包括化疗和放疗,这些方法往往会引起长期的副作用和多药耐药性。此外,还提出了其他需要匹配供体的更具侵袭性的策略,例如干细胞移植。纳米技术可以选择性地向恶性细胞输送高有效量的抗癌药,而不会损害健康细胞或产生系统毒性,从而使它们能够到达关键的组织区室,例如淋巴结和骨髓。以下介绍主要的几种纳米颗粒。
1、量子点
量子点作为纳米载体也被用来提高抗肿瘤药物的疗效。最近,将直径为4 nm的碲化镉量子点(CdTe QDs)与具有对多种癌症具有抗增殖活性的天然类黄酮偶联,以诱导肿瘤细胞的凋亡和分化13。 这些纳米复合材料通过促进黄酮与异常细胞之间的相互作用,克服了多药耐药性白血病14。
2、金属纳米粒
大量研究证明了金属NPs对增强癌症治疗的稳健性。最重要的是,AuNPs和磁性纳米粒子(Magnetic nanoparticles, MNPs)表现出良好的生物相容性,低毒性,可生物降解性和高体积比表面积。 MNPs可以使用磁场作用于肿瘤部位,并且在MRI中是非常好的造影剂15。从12 nm到23 nm的MNPs与黄酮或阿糖胞苷(主要用于治疗急性粒细胞性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)结合,在体外选择性地应对多药耐药白血病细胞、急性白血病和伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma, BL)16。
AuNPs可以防止核糖体RNA(ribosomal RNA, rRNA)的降解,从而增加了循环时间,并随后增加了递送至细胞的药物有效载荷。 最近的一项研究将14 nm的AuNPs与SupermerTM单链DNA(ssDNA)寡核苷酸结合起来,该寡核苷酸识别BCR-ABL1融合基因转录本,这是慢性髓细胞性白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)应对该癌症的分子标志17。 此策略导致BCR-ABL1沉默和大量CML细胞死亡。 
3、脂质纳米粒(Lipid nanoparticles,LNPs)
脂质纳米粒在药物传递方面有着广泛的应用,因为它们改善了药物的稳定性,无论是亲脂分子还是亲水分子18。LNPs已被用作抗白血病全反式维甲酸的载体19。黄等人使用LNPs主动靶向强效拓扑异构酶I毒药SN-38。对健康的T细胞进行改造,使其保留能反映淋巴瘤细胞生物分布并能抵抗SN-38的归巢受体。这些活载体随后被用于携带与SN-38(LNC@SN-38;直径136nm)结合的脂质纳米胶囊,以减轻肿瘤负荷并改善仅在治疗2周后在鼠模型中的存活率。通过这些纳米胶囊,淋巴结中的SN-38水平几乎比游离SN-38高出近1000倍20。
四、靶向给药存在的问题
迄今为止,纳米制剂具有增强的生物标志物检测能力,可提供更简单的测定方法,并具有更高的灵敏度。纳米药物还被证明可以提高抗癌药的药效比,因此可以实时监测诊断和液体肿瘤的治疗。然而,纳米药物在临床前阶段的成功在很大程度上取决于模拟真实人类肿瘤环境的体内肿瘤模型的可用性。白血病模型显示出一些障碍,因为鼠模型中疾病的发病机制与大多数人类病例无关;此外,这些模型无法复制这些人类癌症产生的复杂微环境,也不能体现其遗传和分子异质性21 。异种移植可缓解其中一些问题,但通常在免疫受损的小鼠上进行,以避免人体细胞的免疫排斥,这排除了免疫系统对肿瘤扩展以及NPs功效和靶向作用的影响。
使用NPs治疗白血病和淋巴瘤的不同临床前研究之间实验条件的差异也有助于降低临床影响。在体内毒性,稳定性和生物分布研究方面存在不足,这些研究对于确定NP作为递送载体,成像剂或治疗剂的能力至关重要22。
五、白血病纳米技术的未来展望
(一)、纳米疗法
在液体癌症中,因为无细胞循环肿瘤,所以需要特异性主动靶向。 但是,也存在局限性的肿瘤部位,例如骨髓/淋巴组织,从高通透性和滞留效应效应(Enhanced permeability and retention effect,EPR effect)中获益的纳米系统在解决这些方面可能具有极其重要的意义。纳米缀合物可在肿瘤位置积聚,在肿瘤位置实现对癌细胞的主动靶向23。 
(二)、临床试验
纳米药物对血液系统恶性肿瘤的临床前研究具有广阔的前景,但目前为止,只有少数药物进入临床试验阶段。其中,脂质体纳米制剂对血液恶性肿瘤有一定影响,三种用于治疗白血病的脂质体制剂已达到晚期临床试验。2012年,硫酸长春新碱脂质体(Marqibo®)是第一个被FDA批准用于治疗复发或至少对两种抗白血病药物无反应的成人ALL的纳米制剂。长春新碱抑制有丝分裂纺锤体中的微管形成,导致分裂的肿瘤细胞停滞在中期,是用于治疗ALL和其他淋巴恶性肿瘤超过50年的化疗方案的标准组成部分。Marqibo®还完成了用于治疗小儿ALL的I期临床试验(ClinicalTrials.gov标识符NCT01222780)24。
目前正处于研发后期的其他纳米药物还包括CPX-351,阿糖胞苷和柔红霉素的脂质体制剂,在用于治疗高危AML的III期临床试验中产生了令人满意的结果。实际上,与阿糖胞苷和柔红霉素的标准方案相比,CPX-351显着改善了总生存率、无事件生存率和缓解率(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02286726);(Wetzler等人,2013)。
六、结语与展望
在过去的10到15年中,癌症纳米医学一直在稳步发展,但是,这些进展在最终成为传统化学/放射疗法的常规替代品之前,尚未在临床上证明其疗效。绝大多数纳米药物集中在针对实体瘤的治疗上,具有植入,侵袭,炎症反应和转移的特征。液体肿瘤被某种程度上忽略了,但是用于诊断和治疗的新策略正在缓慢地发展。纳米药物在局部环境(例如骨髓)和循环中解决液体肿瘤具有广阔的前景,因为大多数恶性细胞通过血液和淋巴扩散到全身。需要更新和更智能的基于NP的方法来消除这些癌细胞,提高疗效和特异性。
纳米技术是一种很有前景的科学技术,在对抗癌症的战争中具有巨大的价值。但是,应注意安全问题和道德问题。由于纳米颗粒具有独特的物理和化学性质,在处理体内应用的颗粒或产品时必须小心。颗粒与人体细胞的反应可能会发生变化,应充分研究这些颗粒的吸收和分泌特性的变化。FDA建议应在与这些可能引起毒性的新特性相关的领域进行细致的研究。FDA还建议应进一步研究开发可用于纳米材料测量的装置和方法。另一个与纳米技术有关的重要问题是伦理问题,纳米技术是一种新兴技术。在许多情况下,随着科学的进步,伦理落后。应该部分资金用于与纳米技术相关的伦理、法律和社会问题。最著名的例子之一是在人类基因组计划期间,詹姆斯沃森建议将3-5%的预算用于研究伦理、法律和社会问题。
总而言之,纳米技术和纳米医学的未来前景非常广阔。 
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