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医药医学类
抗HIV药物新型给药系统的研究进展(二)
抗HIV药物新型给药系统的研究进展
临床上抗AIDS辅助用药的抗感染药主要分为4类:
第1类:用于卡氏肺孢子虫肺炎,主要药物为复方磺胺甲恶唑和戊双 咪,二者单用或复用均有一定疗效。
第2类:用于新型隐球菌感染,代表药物为两性霉素B和5氟胞嘧啶, 前者毒性和副作用大,需小剂量。
第3类:用于细胞感染,根据细菌及药敏试验来选用不同抗生素,对非典型鸟型分支杆菌感染的治疗与抗结核相同,但时间稍长。
第4类:为抗病毒性感染药,尚无特效药,主要靠对症治疗,常用的有阿昔洛韦、法昔洛韦等。
4 、HIV疫苗
HIV疫苗包括灭活疫苗、活的感染性疫苗、病毒活疫苗、重组亚单位疫苗、肽疫苗、病毒样颗粒、DNA疫苗。目前,灭活疫苗仅用于治疗性实验,活的感染性载体疫苗部分正进行Ⅰ期临床实验,重组亚单位疫苗如Rgp 120、Rgp 160等正进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ临床实验,少数肽和脂多肽疫苗以及一些病毒颗粒假病毒体疫苗也处于临床前实验阶段。其中DNA疫苗是广受关注的热点,在人类抗击AIDS的征程上,研发具有预防作用的疫苗至关重要。
二 新型给药系统
口服抗病毒药具有给药方便、成本低廉的优势。但是此类药物的溶解性和渗透性不好,导致口服生物利用度波动较大;而且病毒缺乏自身代谢系统,寄生于正常细胞内,抗病毒药在抑制。杀伤病毒时会损伤正常细胞而产生毒性。针对以上不足,抗病毒口服给药系统的开发主要是向提高生物利用度,减少不良反应的方向发展。
1.1微乳及自微乳化给药系统
微乳是由水相、油相和两亲性化合物按适当比例混合,制成的各向同性且透明的热力学稳定体系,粒径在10~100nm。微乳中油能提高亲脂性药物的溶解度,表面活性剂的存在改善了药物的肠内吸收,因此微乳作为载体有利于提高药物口服生物利用度。核苷类似物类抗病毒的口服利用度普遍较差。如阿昔洛韦口服利用度仅为15%~30%,胃肠道吸收速度慢、波动大且吸收不完全。自乳化给药系统通常由药物、油相和表面活性剂组成,口服后遇体液在胃肠蠕动下自发形成O/W型乳剂。SEDDS能有效提高药物生物利用度,并已成功利用多种难溶性抗病毒的口服给药载体,如利托那韦 沙奎那韦和替拉那韦。自微乳化给药系统是可自发形成喂乳的制剂,易制备。Patel等设计了阿昔洛韦-SMEDDS其处方由阿昔洛韦(50 mg)、Tween-60(60)、甘油(30)和葵花籽油(9)构成与阿昔洛韦溶液相比该SMEDDS在雄性大鼠体内的生物利用度提高3.5倍。
1.2胃肠道黏膜黏附微球
具备黏膜黏附特性的高分子材料可提高药物在胃肠道的滞留时间进而改善药物的生物利用度。使用不同的黏膜黏附聚合物[巯基化壳聚糖、壳聚糖、卡波姆71G和羟丙甲纤维素(HPMC)K15M等]分别通过乳化-化学交联技术制备阿昔洛韦微球。体外黏附性试验表明巯基化壳聚糖微球在小肠黏膜中的滞留时间.长(8.00.8)h其他依次为壳聚糖 [(3.1±0.4)h ]>卡波姆71G[(1.1±0.2)h]>HPMC K15M[(0.2±0.1)h]。大鼠体内药动学研究显示巯基化壳聚糖微球的AUC最高比溶液组高4倍同时溶血毒性最低。这一结果提示巯基化壳聚糖微球是阿昔洛韦实现缓释及提高口服生物利用度的有效途径。
1.3 纳米凝胶
干扰素或干扰素结合利巴韦林是目前治疗丙型肝炎的主要方法。目前干扰素主要是通过肌肉或皮下注射途径给药若采取口服给药可改善患者的顺应性但需解决口服生物利用度低的问题。如干扰素(IFN-)分子较大可被胰蛋白酶水解易被胃肠道黏膜或肝脏摄取因此生物利用度低。Kim等以聚乙烯亚胺-聚乙二醇(PEI-PEG)为载体制备了干扰素的生物可降解纳米凝胶可改善药物稳定性和生物利用度使药物对诺如病毒(Norovirus)感染的疗效显著增强。纳米凝胶经乙酰化处理药物的细胞渗透性降低因而细胞毒性小。
2 微针介导的透皮免疫
微针(microneedles)介导的透皮免疫是一种集注射与透皮贴片双重释药特点的微侵袭给药系统。微针阵列由数十至数百枚空心或实心微针(常为微米级)组成刺穿皮肤最外层使微量药物进入体内。该体系具有以下优点不刺激较深组织内的神经故无痛或疼痛感小可大大提高核苷类似物及多肽蛋白类疫苗等的经皮吸收量皮肤下富含的朗格汉斯细胞(langerhans cellsLC)可提高疫苗的抗原抗体反应降低给药剂量在皮肤中形成的通路是暂时的移去微针后经一段时间会关闭不会引起皮肤感染微针可实现自主给药快速、方便。
目前已研制出多种类型的微针如实心微针、包衣微针、聚合物微针和空心微针
。实心微针多以硅或金属为材料以“先扎后贴”方式给药即先用微针阵列处理皮肤再将涂布药物的贴片贴于或将药物溶液、凝胶涂于皮肤。多项研究证实皮肤经微针处理后经皮免疫效果显著增强。Ding等采用不锈钢微针阵列(4 cm×4 cm微针长300 m)处理小鼠皮肤后给予流感抗原和霍乱毒素佐剂与皮肤未经处理给药组相比处理组的IgG滴度显著增加。后续研究表明抗原/佐剂的结合方式和结合物大小是设计疫苗、改善免疫应答的关键参数。
3 呼吸道黏膜免疫
黏膜免疫不仅能诱导包括体液免疫和细胞免疫在内的系统免疫而且可引起黏膜免疫应答。由于多种病原体是经由呼吸道黏膜入侵人体而引发疾病因此呼吸道黏膜免疫可使病原体在感染部位即时得到有效抵抗。呼吸道黏膜免疫可通过共同黏膜免疫(common mucosal immuneCMI)系统引起消化道和生殖道的远端黏膜免疫应答。此外通过便携式药物递送装置可实现自主免疫利于疾病流行时大规模免疫。呼吸道黏膜免疫有肺部免疫和经鼻免疫两种途径。
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2022-08-15 11:01:34【
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