免费获取
|
论文天下网
|
原创毕业论文
|
论文范文
|
论文下载
|
计算机论文
|
论文降重
|
毕业论文
|
外文翻译
|
免费论文
|
开题报告
|
心得体会
|
全站搜索
当前位置:
论文天下网
->
免费论文
->
其他专业论文
->
医药医学类
乙肝病毒靶向给药系统研究(一)
(一)国内研究现状
慢性乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒感染引起的疾病,对人类健康构成严重威胁。 它具有许多特征,如致病性,感染性,肝脏性和潜伏期。有关统计数据显示,全世界有超过20亿的乙型肝炎病毒携带者,其中3.5亿人是慢性感染者。据统计,每年约有100万人死于HBV感染引起的肝功能衰竭,肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。在慢性乙型肝炎患者中,乙型肝炎后肝硬化失代偿期患者的年发病率约为3年,累计发病率约为16年。乙型肝炎后慢性乙型肝炎,乙型肝炎后肝硬化和失代偿期肝硬化的5年死亡率分别为。 70 一85 。 世界卫生组织指出,在欧洲和美国,目前用于慢性乙型肝炎治疗的药物主要有7种,即传统的干扰素( IFN- a),聚乙二醇( PEG)修饰的 IFN-α( peglFN- a)和核苷类似物(拉米夫定,阿德福韦,)。干扰素通过抑制抗病毒蛋白质合成病毒蛋白来抑制病毒增殖,但不直接抑制或杀死病毒本身。 这类物质的结构类似天然的核苷酸,在病毒复制的过程中核苷类似物竞争性地结合在DNA上。 由于缺少一个羟基,核苷类似物不可能与下一个核苷酸形成共价键,从而使链合成终止。
现在,大多数商业上可得到的抗HBV制剂是核苷类似物。 然而,长期使用这些制剂只能抑制HBV的复制,效果有限。与此同时,耐药突变体的出现为抗HBV治疗带来了新的困难。 抗HBV药物的功效基本上取决于它们的药代动力学特性,尤其是它们在肝脏中的分布和积累。 能够有效提高抗HBV疗效的方法是使用能够被肝细胞表面受体识别的药物传递系统将抗HBV药物靶向输送到受HBV感染的细胞中。 因此,将药物直接输送至作用靶点,即肝组织,很可能会提高抗 HBV药物的疗效,并且可以降低药物在非靶器官中的潜在毒副作用。
延迟并预防疾病的进展,减少和预防由此引起的肝脏损害,肝硬化,肝癌和其他严重并发症,为了达到尽可能提高乙型肝炎患者生活质量和延长其生存时间的目标。 在病毒性肝炎中,病毒感染是主要原因,免疫反应或病症是该病的主要发病机制,其中肝脏炎症和纤维化是病理变化的关键。临床专家已就抗病毒治疗,免疫反应调节,抗肝炎和抗肝纤维化治疗四个方面形成共识。近年来,中国学者在用中药治疗慢性乙型肝炎方面取得了很大成就。在改善患者的临床症状,恢复肝功能,抗肝纤维化,以及疗效和副作用方面,两者都被发现仅优于西药。 在吕老先生的指导下,我院已经开展了多年的乙肝中西医结合治疗的临床观察,在药物、方剂筛选及经验方的开发上取得了一定的经验, 并收到了良好的临床疗效。
(二)国外研究现状
前体药物在肝靶向药物传递系统中的应用化学修饰前体药物的肝靶向药物传递系统研究小组发现阿拉伯半乳聚糖, 糖基化脂蛋白或前药可以在肝脏代谢下释放活性药物。一些研究人员设计了一系列具有肝靶向功能的磷酸和磷酸酯前药(HepDirect前药)。它也被细胞色素P450催化成肝细胞中的氧化裂解。核苷激酶能够催化核苷类似物发生磷酸化反应生成单磷酸衍生物,由于核苷激酶与作用底物的特异性较小,因此,核苷类似物难以转化成细胞中相应的活性磷酸化产物。 为了克服这个缺点,研究人员设计了几种前药。 然而,这些前体药物在细胞外水解产生的单磷酸中间体却很难被肝细胞摄取。 相比之下,5’-单磷酸修饰的阿糖腺苷、拉米夫定和阿糖胞苷以及磷酸化阿德福韦在血浆和组织中十分稳定, 而在大鼠的肝匀浆液中发生水解[8。 将拉米夫定前体药物静脉注射给禁食大鼠(60.2,30 mg• kg-1,拉米夫定( lamivudine),肝脏和血浆中拉米夫定三磷酸和拉米夫定的浓度,将结果与拉米夫定当量剂量的结果进行比较。 结果显示,肝脏中三磷酸拉米夫定的浓度和AUC分别比拉米夫定高出7.7和11.2倍;拉米夫定在血浆中的浓度显着高于前药。
这意味着,当肝脏中为达到同样的药物浓度时,前体药物的剂量比拉米夫定的剂量降低了7.7倍。 抗 HBV药物与生物大分子接枝物肝靶向药物传递系统其中一个最先广泛采用的方法是设计前体药物和 接有能够被 ASP受体阳性的肝细胞识别的糖基的大分子载体[。 Fmme等人。 临床试验结果表明,HBV感染患者在使用前体药物28d后抗病毒疗效与对照药物无明显差异,但是没有出现任何临床副作用如神经毒性。Takahashi等设计了 N-唐基化人干扰素 p,与游离的 IFN- a或 IFN卡相比, 在转染具有 HBV分泌结构的 ASP受体阳性人肝细胞中显示出了更强的抗 HBV活性。N-Tangylated IFN卡诱导的2',5'寡腺苷酸合成酶水平显着高于原始干扰素。2','寡腺苷酸合成酶是干扰素的活性指示剂,因此具有强的抗HBV活性。 此外,与未修饰的干扰素相比,这种接枝物明显降低了HBV转染的无胸腺裸鼠发生病毒血症的几率。类似地,阿拉伯糖腺嘌呤 - 癸酸(ara-AMP)通过接枝半乳糖基化白蛋白实现肝靶向。除了嫁接白蛋白,人们又对糖基化聚L-赖氨酸与抗病毒药物的接枝物进行了制备和研究如。 Fmme等将 ara- AMP嫁接到半乳糖化聚 L-赖氨酸制成接枝物,以游离的药物和无半乳糖赖氨酸作为对照, 考察了该接枝物在肝、肠和骨髓中对病毒 DNA合成的抑制作用。 实验结果显示,半乳糖化嫁接物选择性地抑制肝脏中病毒DNA的合成。 聚L-赖氨酸与白蛋白相比的优点主要体现在: 可以采用合成方法生产制得; 具有广泛的相对分子质量; 拥有大量侧链功能基团与药物进行匹配。 此外,聚L-赖氨酸可以通过肌肉注射给药,而白蛋白需要静脉注射输液。 另一方面,聚L-赖氨酸曾被报道有强细胞毒性和免疫原性,经半乳糖修饰后细胞毒性降低。
首页
上一页
1
2
下一页
尾页
1
/2/2
相关论文
上一篇
:
以杭州一家药店为例对零售药店经..
下一篇
:
医院门诊处方规范性的探索与研究
推荐论文
本专业最新论文
Tags:
乙肝
病毒
向给药
系统
研究
2022-09-15 11:05:32【
返回顶部
】
相关栏目
政治工作
营销论文
医药医学类
生物论文
物理教学论文
化学教学论文
历史论文
社会学专业
语文论文
焊工钳工技师论文
数学论文
建筑论文
食品论文
工商管理
毕业论文格式
英语教学论文
旅游管理
汉语言文学论文
数学教育
数学与应用数学
现代教育技术
小学教育专业
心理学专业
学前教育
教育硕士毕业论文
其他硕士毕业论文
工程硕士毕业论文
医学硕士毕业论文
经济学硕士毕业论文
MBA论文